Die synthetische Biologie macht‘s möglich: Zucker und Backhefe als umweltschonende Lebensretter

Wer im Labor der auf biowissenschaftliche Forschung spezialisierten Firma Amyris plötzlich Heißhunger auf Bier, Pizza oder beides zusammen bekommt, erliegt keiner Sinnestäuschung, sondern der Pawlow‘schen Konditionierung: Der Geruch nach Hefe ist so penetrant wie unwiderstehlich. Leider zeigt sich der für die Hege und Pflege der Hefekolonien zuständige Roboter wenig geneigt, derlei Gelüste zu stillen.

Bei Amyris kommt Backhefe nämlich als Beschleuniger bei der Umwandlung von Zucker in Grundstoffe für verschiedenste Produkte von Impfstoffen gegen Malaria über Handreiniger und Kosmetika bis hin zu Schmiermitteln für Kraftfahrzeugmotoren, Anstrichfarben und Biokraftstoffe zum Einsatz.

Mit finanzieller Unterstützung der Bill-und-Melinda-Gates-Stiftung konnte das Unternehmen mit Sitz in der nordkalifornischen Kleinstadt Emeryville bereits 2005 seinen ersten Durchbruch auf dem Gebiet der synthetischen Biologie erzielen. Den Forschern gelang es damals, mithilfe von Backhefe aus Zucker Artemisininsäure zu gewinnen, die zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Malaria benötigt wird. Die Produktion natürlicher Artemisininsäure aus dem vornehmlich in China, Vietnam und Ostafrika angebauten Einjährigen Beifuß ist qualitativ und quantitativ unbeständig.

„Der Preis und die auf dem Markt verfügbare Menge unterlagen starken Schwankungen“, so Sunil Chandran, der bei Amyris die Abteilung Forschung und Entwicklung leitet. Auf Phasen der Überproduktion, die zum Preisverfall führten, seien unweigerlich Lieferengpässe mit den entsprechenden Kostenexplosionen gefolgt.

Dank der Entdeckung von Amyris konnte dieser Kreislauf durchbrochen werden. Bis Oktober 2014 lieferte das Unternehmen 120 Millionen Einheiten des Wirkstoffs, der Preis für Artemisinin stabilisierte sich, und die Zahl der durch Malaria verursachten Todesfälle nahm deutlich ab. „In Afrika und einigen der ärmsten Gegenden der Welt starben hunderttausende Menschen weniger an Malaria, darunter viele Kinder unter fünf Jahren“, freut sich Darren Platt, Vice President für Statistik. „Es ist ein hervorragendes Beispiel für den Nutzen der synthetischen Biologie gerade in Gegenden, wo die Menschen am dringendsten Hilfe brauchen.“

Der chemische Fahrplan

Zur Gewinnung eines bestimmten Moleküls wie eben Artemisinin können Forscher in den Stoffwechsel der Hefezellen eingreifen und ihren chemischen Fahrplan (sprich: die DNS) umschreiben. „Im Grunde geht es dabei um die Entwicklung eines technischen Verfahrens, das den chemischen Fahrplan entsprechend ändert, sodass man letztlich beim gewünschten Ziel ankommt.“

Zwar ist Hefe keineswegs der einzige einzellige Mikroorganismus, der sich für dieses Verfahren eignet. Allerdings wären viele Menschen wohl weniger geneigt, beispielsweise 50 Tonnen E.coli-Bakterien für die Massenproduktion zu handhaben. Hefe gilt dagegen als gesundheitlich unbedenklich, sodass die Zulassungsbehörden ihrer kommerziellen Herstellung keine Hindernisse in den Weg stellen.

Wenn das Endprodukt das Labor verlässt, ist auch der Hefegeruch längst verflogen. „Die synthetisierte Chemikalie wird abzentrifugiert und destilliert, sodass das Produkt, das wir an den Kunden liefern, keine Hefespuren mehr enthält“, so Platt.

Effizienzgewinne bei der DNS-Gestaltung

In der synthetischen Biologie werden derzeit rapide Fortschritte erzielt. Bereits heute können Forscher beispielsweise im 3D-Druck Viren herstellen, die Krebszellen abtöten. Weitere Innovationen stehen in Aussicht; zu verdanken sind sie vor allem Effizienzsteigerungen bei der DNS-Herstellung.

Vor nicht allzu langer Zeit verbrachten die Forscher bei Amyris noch einen großen Teil ihrer Arbeitszeit im Labor mit der Handhabung von Flüssigkeiten und Petrischalen. Inzwischen werden Routinearbeiten zunehmend von Robotern erledigt, sodass die menschlichen Kollegen und Kolleginnen buchstäblich die Hände frei haben und sich kreativeren Aufgaben widmen können. Amyris nutzt eine Kompilierungssoftware namens Thumper zur Veränderung der genetischen Zusammensetzung verschiedener Hefearten durch Entfernen bzw. Hinzufügen von DNS-Bausteinen. In Zusammenarbeit mit Autodesk wurde ein Plug-in für das gentechnologisches Tool Genetic Constructor entwickelt, das eine Gestaltungsoberfläche zur Bearbeitung der Genotype Specification Language (GSL) bereitstellt.

„Die Biologie insgesamt ist reif für die Einführung neuer Software“, glaubt Platt. „Mitarbeiter, die früher den ganzen Tag im Labor verbrachten und Flüssigkeiten von einem Gefäß ins andere füllten, können nun stattdessen am Computer sitzen und die gleiche Arbeit zum großen Teil mithilfe von Programmiersprachen wie GSL erledigen. So können sie sich ganz auf Gestaltungsaufgaben konzentrieren statt darauf, wo sie ihre Pipette liegen gelassen haben oder ob noch genügend saubere Stäbchen da sind.“

So nützlich Roboter und Software zur Beschleunigung der Produktionsabläufe sind, können sie die Forscher nebenbei auch bei der Lösung fachlicher Probleme unterstützen. So hat Amyris beispielsweise zehn Jahre lang an der Synthetisierung von Farnesen gearbeitet, einem molekularen Baustein, der zur Kohlenwasserstoffbildung erforderlich ist. Das synthetische Farnesen wird zur Herstellung von erneuerbarem, biologisch abbaubarem Kerosin verwendet.

„Wir haben viel Zeit und Mühe darin investiert, dieses Molekül zur Marktreife zu bringen“, berichtet Chandran. „Es gibt zahlreiche ähnliche Moleküle, die wir synthetisieren könnten, aber jedes einzelne ist mit einem hohen Zeit- und Kostenaufwand verbunden. Daher sind wir mit folgenden Fragen konfrontiert: Warum dauert das so lange? Lässt sich die Entwicklung bis zur Marktreife irgendwie beschleunigen? Können wir sie von zehn auf zwei Jahre verkürzen und die Kosten von 100 Millionen Dollar pro Molekül auf fünf Millionen reduzieren? Können wir an 100 Molekülen gleichzeitig arbeiten statt nur an einem einzigen?“

Ehrgeizige Pläne

Amyris hat eine Investitionsvereinbarung mit der Forschungsbehörde des US-Verteidigungsministeriums (DARPA) abgeschlossen, um im Rahmen des Projekts Milligrams to Kilograms die Produktion chemischer Verbindungen hochzuskalieren.

Zudem arbeitet das Unternehmen am Aufbau eines riesigen Archivs mit DNS-Bestandteilen und der Entwicklung einer Software, die nicht nur erkennen kann, ob ein von einem Forscher eingereichter Gestaltungsentwurf bereits existiert, sondern andernfalls Vorschläge zu seiner Verwirklichung erstellt.

„Sie können sich das in etwa so vorstellen wie bei Lego-Bausteinen“, erläutert Chandran. „Sie lassen sich beliebig zusammenstecken, genau wie DNS-Bausteine. Wenn ich Ihnen fünf Lego-Bausteine gebe und sage: ‚Bauen Sie mir daraus ein kleines Auto‘, ist das kein Problem. Nun stellen Sie sich aber vor, ich gebe Ihnen 10.000 Lego-Bausteine und sage Ihnen, Sie sollen tausend Autos bauen. Dann wird es wesentlich schwieriger. Wenn ich Ihnen jedoch eine Datenbank zur Verfügung stelle, die sämtliche Lego-Teile enthält, und eine Software, die für jedes Auto die entsprechenden Teile aus der Datenbank zuordnet, macht das die Sache gleich viel einfacher. Noch einfacher wird es mit einem Roboter, der die Lego-Teile sortiert und in der richtigen Reihenfolge anliefert.“

Bei Amyris beginnt der Projektkreislauf mit einer Vorauswahl aus ca. 1,2 Millionen Hefearten. Die aussichtsreichsten Kandidaten werden dann im Gärungslabor weiteren Tests unterzogen. „Jedoch kommt es immer noch manchmal vor, dass wir ungeeignete Hefearten vom Screening- ins Gärungslabor schicken. Hier erweist sich unser über die Jahre gesammeltes Wissen als unbezahlbar“, so Chandran.

Zur Reduzierung der falsch-positiven Ergebnisse wird ein Mikro-Fermenter verwendet, ein handflächengroßes Miniaturlabor mit winzigen IoT-Sensoren zur Messung von Sauerstoff und pH-Werten sowie Führungskanälen, über die Zucker zugeführt bzw. das Säure-Basen-Gleichgewicht manipuliert werden kann.

Chemie für eine bessere Welt

Für ein kommerzielles Unternehmen wie Amyris hat die Verpflichtung gegenüber Kapitalanlegern und Kunden oberste Priorität. Daneben besteht jedoch auch eine Motivation, an Projekten zur Verbesserung des Umweltschutzes zu arbeiten. So bemüht sich das Unternehmen beispielsweise, giftige Chemikalien wie Erdölrohstoffe, die beispielsweise bei der Herstellung von Mobiltelefonen verwendet werden, aus den globalen Lieferketten zu eliminieren.

„Wenn wir alternative Methoden zur Gewinnung dieser Chemikalien durch Gärungsprozesse entwickeln können, indem einer Hefezelle Zucker zugeführt wird und dadurch das gleiche Molekül mit den gleichen Eigenschaften [ohne] Abstriche an Preis oder Qualität entsteht, dann ist das ein Plus für die Umwelt“, wie Chandran erläutert.

Als weiteres Beispiel nennt er Squalen, das aus dem Lebertran von Haien gewonnen und in zahlreichen Kosmetikprodukten verwendet wird. „Durch Gärung gewonnenes Squalen hat die gleiche Qualität wie der in der Natur vorkommende Stoff“, erläutert er. „Deswegen war der Umstieg für die Kosmetikbranche überhaupt kein Problem und brachte den zusätzlichen Vorteil, dass die Haifischbevölkerung nicht dezimiert wird.“

Freilich sind diese biotechnischen Fortschritte für die beteiligten Unternehmen mit nicht unerheblichen Risiken verbunden. „Als Branche können wir uns nur dann behaupten, wenn wir nicht jedes Mal auf Nummer sicher gehen“, ist Chandran überzeugt. „Ein misslungenes Experiment kann sehr viel aufschlussreicher sein als eins, das reibungslos abläuft. Letztlich hilft es uns, zukünftige Fehler zu vermeiden, und führt zur Optimierung der Hefearten und technischen Innovationen.“ Die Pizzaherstellung überlässt man indes lieber den Experten.